CANCEROLOGIE VETERINAIRE

Dr Stéphane DOLIGER – vétérinaire

Metformine et cancer

1 commentaire

INTRODUCTION

Metformine

Intérêt de la metformine en cancérologie

La metformine, l’antidiabétique oral le plus utilisé dans le monde, pourrait-il révolutionner le traitement de certains  cancers ?

Plusieurs études épidémiologiques récentes ont en effet montré que les diabétiques prenant de la metformine avaient beaucoup moins de risque de développer un cancer.

Depuis une dizaine d’années, de nombreuses études pré-cliniques in vitro ou in vivo ont également démontré l’activité anticancéreuse de la metformine.

Actuellement, l’objectif de la recherche clinique est de savoir si la metformine a seulement un effet préventif, ou si elle est également  intéressante  pour traiter un cancer déjà existant.

Jusqu’à présent, en médecine vétérinaire, la metformine est peu utilisée dans le traitement du diabète. Par contre, étant donné son potentiel anticancéreux et sa très bonne tolérance chez le chien et le chat, une étude est actuellement en cours au Centre Hospitalier Vétérinaire St Martin pour évaluer son intérêt dans le traitement de diverses tumeurs canines ou félines.

ARGUMENTS EPIDEMIOLOGIQUES

En 2005, une première étude retrospective réalisée en Ecosse sur 11 876 patients diabétiques suggère le rôle protecteur possible de la metformine sur le développement de cancer (Evans JM, BMJ 2005).

En 2009, la même équipe de chercheurs confirme une réduction de 63% du risque de développer un cancer, tous cancers confondus, sur une population de 4085 diabétiques prenant de la metformine (Libby G, Diabetes Care, 2009).

En 2009, Li montre une réduction de 62% du risque de développer un cancer du pancréas chez les patients diabétiques prenant de la metformine (Li D, Gastroenterology, 2009).

En 2010, Bodmer montre une réduction de 56% du risque de développer un cancer du sein chez 22 621 femmes diabétiques prenant de la metformine depuis plus de 5 ans (Bodmer M, Diabetes Care, 2010).

Plus récemment, une étude épidémiologique prospective réalisée à Taïwan sur 800 000 personnes de 2000 à 2007, a montré une réduction significative du risque de développer un cancer du tractus digestif  sur les personnes présentant un diabète de type 2 et prenant de la metformine, même avec une dose de seulement 500 mg par jour (Lee MS, BMC Cancer 2011).

DONNES  EXPERIMENTALES in vitro et sur modèles animaux

De multiples études in vitro  ont montré que la metformine possède une activité anti-proliférative  directe sur les cellules cancéreuse en culture (Ben Sahara I, Mol Cancer Ther 2010).

En particulier, cela a été montré sur des lignées cellulaires de tumeurs du sein,  colon, ovaire, pancréas, poumon et prostate. Ces études in vitro on été confirmées par de nombreuses études sur des modèles murins de xénogreffes de tumeurs humaines.

La metformine  agit également en synergie avec plusieurs molécules de chimiothérapie doxorubicine, carboplatine, paclitaxel)  (Iliopoulos, Cancer Res 2011)  en ciblant plus précisément les cellules souches cancéreuses souvent à l’origine de rechutes liées à la  chimiorésistance (Hirsch HA, Cancer Res 2009)

ESSAIS CLINIQUES en cours

Etant donné le peu de toxicité de cette moélcule et son intérêt potentiel en cancérologie, de nombreux essais cliniques sont actuellement en cours chez l’homme  pour évaluer  l’intérêt thérapeutique de la metformine chez les patients  atteints de cancer, diabétiques ou non (voir www.clinicaltrials.gov).

Tant chez l’homme que chez l’animal, peu d’études concernant l’utilisation de la metformine dans le traitement de tumeurs spontanées  ont déjà été publiées.  En 2011, Hadad et col ont publié une étude prospective randomisée prouvant  l’activité anti-proliférative de la metformine sur 47 femmes porteuses de cancer du sein (Hadad et col, Breast Cancer Res Treat 2011).

MECANISMES D’ACTION

Le mécanisme d’action exact de l’activité anticancéreuse  de la metformine est encore mal connu et de nombreuses équipes travaillent encore sur ce sujet (Bost F, Curr Opin Oncol 2012).

La metformine inhibe la neoglucogénèse hépatique et  augmente la sensibilité des cellules musculaires et adipocytes à l’insuline, ce qui entraine une diminution de l’insulinémie. La réduction de l’insulinémie chronique, tout comme la réduction de IGF1, pourrait intervenir dans les effets protecteur de la metformine sur le développement de cancer chez les patients diabétiques.

Au niveau du métabolisme cellulaire, la metformine active l’AMPK (AMP-activated protein kinase),  une enzyme très importante intervenant dans l’activité de l’insuline au niveau cellulaire, et donc dans le métabolisme du glucose et des graisses. L’activation de AMPK entraine une inhibition de mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), une enzyme cellulaire de la famille des kinases qui intervient dans la prolifération et la survie cellulaire. Depuis plusieurs années, la suractivation de mTOR est  associée à la tumorigénèse et de nombreux médicaments inhibant mTOR sont actuellement en développement (Guertin DA, Cancer Cell, 2007).

La metformine augmente la chimiosensibilité des cellules tumorales en diminuant  la production de glycoprotéine P (PGP codée par le gène MDR1). Cette  protéine membranaire  favorise l’efflux des xénobiotiques à l’extérieur des cellules et   est responsable de chimiorésistance multiple  (« Multi Drug Resistance »)   (Kim HG, Br J Pharmacol 2011)

EFFETS SECONDAIRES

La metformine est un médicament  utilisé depuis très longtemps et dont les effets secondaires sont bien connus chez l’homme. Il s’agit principalement  de nausées et de  ballonnements, et plus rarement de vomissements ou de diarrhée. Ces effets secondaires sont bénins et  peuvent être limités en augmentant progressivement les doses.

On peut régulièrement voir dans la littérature scientifique que les biguanides augmentent le risque de développer une acidose lactique sévère. En réalité, une étude publiée en 2010 a montré que le risque de développer une acidose lactique n’est pas plus élevé avec  la metformine qu’avec les autres anti-diabétiques oraux (Salpeter SR, Cochrane Database Syst Rev. 2010 ). Par contre,  la phenformine, un autre biguanide, a été  retiré du marché américain car elle était responsable de cet effet secondaire grave.

Chez le chien et le chat, les seuls effets secondaires constatés ont été des nausées, des vomissements et parfois une  perte de poids lors d’utilisation chronique. Aucun effet secondaire grave n’a été constaté et n’a nécessité l’arrêt du traitement.

CONCLUSION

Les études préliminaires réalisées au CHV St MARTIN montrent que la metformine peut sans aucun problème être ajoutée aux chimiothérapies actuellement recommandées chez le chien et le chat, à des posologies de 10 à 20 mg/kg matin et soir.

Un essai clinique est actuellement en cours  au Western College of Veterinary Medicine –   Saskatchewan University au Canada par le Dr Valerie MacDonald-Dickinson (DVM DACVIM-Oncology, Associate Professor) pour cibler les lymphomes malins du chien devenus chimio-résistants.

Des études  supplémentaires sont nécessaires pour évaluer l’intérêt clinique de la metformine dans le traitement des cancers du chien et du chat, mais cette molécule semble prometteuse pour diminuer la chimio-résistance et cibler les cellules souches cancéreuses.

BIBLIOGRAPHIE

 

Evans J.M., Donnelly L.A., Emslie-Smith A.M. et coll. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ. 2005 Jun 4; 330 (7503) : 1304-1305.

Libby G., Donnelly L.A., Donnan P.T. et coll. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009, Sep; 32(9) : 1620-5.

Bodmer M., Meier C., Krähenbühl S., Jick S.S. and Meier C.R. :  Long-term metformin use is associated with decreased risk of breast cancer. Diabetes Care 2010 ;  33 (6) : 1304 – 1308.

Li D., Yeung S.C.J., Hassan M.M., Konopleva M., Abbruzzese J.L. : Antidiabetic Therapies Affect Risk of Pancreatic Cancer. Gastroenterology 2009 ; 137(2) : 482–488

Lee MS, Hsu CC, Wahlqvist ML, Tsai HN, Chang YH and Huang YC. Type 2 diabetes increases and metformin reduces total, colorectal, liver and pancreatic cancer incidences in Taiwanese : a representative population prospective cohort study of 800,000 individuals. BMC Cancer 2011, 11 : 20

Hadad S, Iwamoto T, Jordan L et al. Evidence for biological effects of metformin in operable breast cancer: a pre-operative, window-of-opportunity, randomized trial. Breast Cancer Res Treat. 2011 Aug; 128(3)  : 783-94.

Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE.  Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14;(4): CD002967.

Bost F, Ben Sahra I, Le Marchand-Brustel Y & Tanti JF.  Metformin and cancer therapy. Curr Opin Oncol 2012 Jan ; 24(1) : 103-108.

Iliopoulos D, Hirsch HA & Struhl K. Metformin decreases the dose of chemotherapy for prolonging tumor remission in mouse xenografts involving multiple cancer cell types. Cancer Res. May 2011; 71(9): pp 3196–3201.

Hirsch HA , Iliopoulos D, Tsichlis PN & Struhl K. Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission.Cancer Res. 2009 Oct 1;69(19):7507-7511

 Guertin DA & Sabatini DAM. Defining the role of mTOR in Cancer. Cancer Cell, 2007July, 12 (1) : 9 – 22.

Shi WY, Xiao D, Wang L, Dong LH, Yan ZX, Shen ZX, Chen SJ, Chen Y and Zhao WL. Therapeutic metformin/AMPK activation blocked lymphoma cell growth via inhibition of mTOR pathway and induction of autophagy. Cell Death Dis. Mar 2012; 3(3): e275.

Algire C., Zakikhani M., Blouin M.J., Shuai J.H., Pollak M. : Metformin attenuates the stimulatory effect of a high-energy diet on in vivo LLC1 carcinoma growth. Endocr Relat Cancer. 2008 Sep;15(3):833-839.

Martin-Castillo B., Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C and Menendez J.A.: Metformin and cancer : doses, mechanisms and the dandelion and hormetic phenomena.  Cell Cycle 2010, March 15, 9:6, 1057-1064

Ben Sahra I. et al. The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level. Oncogene 2008;27:3576–86.

Dowling R.J.O., Goodwin P.J. and Stambolic V. Understanding the benefit of metformin use in cancer treatment.BMC Medicine 2011, 9:33

Hirsch H.A., Iliopoulos D., Tsichlis P.N. et al. Metformin Selectively Targets Cancer Stem Cells, and Acts Together with Chemotherapy to Block Tumor Growth and Prolong Remission. Cancer Res 2009;69:7507-7511

Kumar S. et al. Metformin intake is associated with better survival in ovarian cancer: A case-control study. Cancer 2013;119(3):555–62.

Sasaki H., Asanuma H. et al. Metformin prevents progression of heart failure in dogs: role of AMP-activated protein kinase. Circulation 2009, May 9, 119(19) : 2568-2577

Auteur : Stéphane DOLIGER

Vétérinaire diplômé de l'Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse en 1989 Je suis actuellement consultant en Cancérologie et en Médecine interne au Centre Hospitalier Vétérinaire Saint Martin à Saint Martin Bellevue en Haute Savoie (à côté d'Annecy)

Une réflexion sur “Metformine et cancer

  1. Un -bon- espoir !
    Merci Mr Doliger de faire ses essais cliniques..

Laisser un commentaire

Entrez vos coordonnées ci-dessous ou cliquez sur une icône pour vous connecter:

Logo WordPress.com

Vous commentez à l'aide de votre compte WordPress.com. Déconnexion / Changer )

Image Twitter

Vous commentez à l'aide de votre compte Twitter. Déconnexion / Changer )

Photo Facebook

Vous commentez à l'aide de votre compte Facebook. Déconnexion / Changer )

Photo Google+

Vous commentez à l'aide de votre compte Google+. Déconnexion / Changer )

Connexion à %s