CANCEROLOGIE VETERINAIRE

Dr Stéphane DOLIGER – vétérinaire

Garcinia cambogia et hydroxycitrate : applications thérapeutiques en cancérologie

2 Commentaires

Mangoutan (Garcinia mangostana)

Le mangoustan est le fruit comestible de Garcinia mangostana, arbuste proche de Garcinia cambogia duquel est extrait l’hydroxycitrate

Depuis les travaux d’Otto Warburg, on sait que le métabolisme des cellules cancéreuses est profondément modifié. L’approche métabolique des cancers consiste à cibler ces altérations du métabolisme afin d’augmenter l’efficacité des traitements anticancéreux.

L’extrait sec de l’écorce du fruit de Garcinia cambogia est un condiment utilisé en Asie sous forme de poudre  dans de nombreuses préparations culinaires (le curry indien par exemple). Il contient 50 à 60% d’hydroxycitrate (HCA), un  inhibiteur puissant de l’ATP Citrate Lyase (ACLY), une enzyme intervenant dans le métabolisme des lipides.

Plusieurs publications récentes ont montré que l’hydroxycitrate pouvait avoir un intérêt thérapeutique dans le cadre de l’approche métabolique du traitement des cancers.

L’ATP Citrate Lyase, une enzyme clef du métabolisme lipidique

L’ATP Citrate Lyase (ACLY) est une enzyme extra-mitochondriale indispensable à la jonction du métabolisme cellulaire des glucides et des lipides. En effet, en présence d’ATP et de coenzyme A, l’ACLY  permet de convertir le citrate en acétyl coenzyme A (acetyl-CoA) et en oxaloacétate. Cet acetyl-CoA peut ensuite être utilisé pour la synthèse de novo de lipides (cholestérol et  acides gras à longue chaine), la synthèse d’acétyl-choline dans le système nerveux, ou encore pour l’acétylation des histones (permettant au niveau du noyau l’accessibilité à l’ADN et la transcription des gènes).

ATP Citrate Lyase

From : HATZIVASSILIOU G, ZHAO F, BAUER DE, et col : ATP citrate lyase inhibition can suppress tumor cell growth. Cancer Cell, October 2005, vol 8, pp 311-321

Il a été démontré qu’ACLY était sur-exprimée dans beaucoup de tumeurs humaines (cancers du sein, de la prostate, du foie, de la vessie, du colon, de l’estomac ou encore des poumons). Cette sur-expression d’ACLY permettrait aux cellules cancéreuses de rediriger la surproduction de pyruvate (effet Warburg) vers la synthèse de novo de lipides, qui sont indispensables à la synthèse de la membrane cellulaire et donc à la croissance tumorale.

L’inhibition d’ACLY permet de réduire de façon significative la multiplication des cellules cancéreuses in vitro (HATZIVASSILIOU 2005), inhibe le développement des cellules souches cancéreuses (HANAI 2013), freine la croissance tumorale dans des modèles murins, en association avec l’acide alpha lipoïque (SCHWARTZ 2010) et inhibe la migration des cellules tumorales de glioblastomes (BECKNER 2010).

Cet effet anti-tumoral est dose-dépendant et touche principalement les cellules ayant un phénotype glycolytique : les cellules cancéreuses sont beaucoup plus sensibles à l’inhibition d’ACLY que les cellules saines ayant un taux de glycolyse plus faible. L’inhibition de la lipogénèse de novo n’est probablement pas le seul mécanisme impliqué : la réduction de l’acétylation des histones (liée à la réduction de la concentration cytosolique en acétyl-CoA) et l’inhibition de la lactate deshydrogénase (synthèse de lactate à partir de pyruvate) interviennent également pour limiter la prolifération des cellules cancéreuses.

Plusieurs inhibiteurs de l’ACLY sont actuellement étudiés pour leur utilisation potentielle  en cancérologie (ZU 2012). L’hydroxycitrate est l’inhibiteur de l’ACLY le plus facilement disponible et le plus prometteur. Il existe quatre stéréoisomères de l’hydroxycitrate, mais le (2S,3S)-2-hydroxycitrate (encore appelé 4S-HCA) présent dans l’extrait sec de G. cambogia est la forme la plus active pour inhiber l’ACLY.

Garcinia cambogia, une source naturelle d’hydroxycitrate

Fruit de Garcinia cambogia (= G. gummi gutta)

Fruit de Garcinia cambogia (= G. gummi gutta)

Actuellement, la principale source d’hydroxycitrate (HCA) est naturelle :  50 à 60% de l’extrait sec de l’écorce du fruit de Garcinia cambogia est composé de 4S-HCA, la forme la plus active d’hydroxycitrate pour inhiber l’ACLY. On en trouve également en moindre quantité dans l’écorce d’autres fruits d’arbustes de la famille des Mangoustaniers, ou dans les hibiscus (Hibiscus subdariffa).

Garcinia cambogia est un arbuste de la famille des mangoustaniers, endémique dans les forêts humides d’Indonésie et cultivé dans tout le sud-est asiatique. Les mangoustans (fruits de G. mangostana) sont consommés frais, alors que  l’écorce séchée de G. cambogia (synonyme :  G. gummi-gutta) est utilisée depuis des siècles en Asie comme condiment (dans le curry en Inde par exemple).

Depuis quelques années, l’utilisation des extraits secs de  Garcinia cambogia est très médiatisée à cause de son utilisation comme agent amaigrissant. Le Dr Oz, un médecin très connu aux Etats Unis en a récemment fait la promotion dans son show télévisé « the Dr Oz Show« . Bien que cet effet sur l’amaigrissement n’ait pas été prouvé dans des essais cliniques randomisés, l’explosion de la commercialisation des suppléments nutritionnels contenant de l’extrait sec de Garcinia cambogia a entrainé une polémique sur son éventuelle hépatotoxicité (LOBB 2009). Les études les plus récentes montrent que l’utilisation de Garcinia cambogia n’est pas toxique jusqu’à des doses de 2800 mg/j chez l’homme (STOHS 2009, CHUAH 2012). Dans le doute, son utilisation chez l’homme a été cependant réglementée en France (JORF du 10 juin 2012), ce qui peut expliquer les difficultés d’approvisionnement parfois rencontrées !

Utilisation de Garcinia cambogia en médecine vétérinaire

Aucune étude n’a pour l’instant été publiée sur l’utilisation de Garcinia cambogia chez le chien ou le chat ! Les études réalisées sur l’homme montrent que même si l’hydroxycitrate est absorbé au niveau intestinal et passe dans la circulation sanguine, la biodisponibilité de l’hydroxycitrate  est faible et de fortes doses sont nécessaires pour avoir une efficacité thérapeutique (VAN LOON 2000).

La posologie de Garcinia cambogia communément utilisée chez l’homme est de 10 à 20 mg/kg trois fois par jour. Chez les rats et les souris, des doses de 250 mg/kg deux fois par jour pendant 3 semaines ont été utilisées sans montrer d’effets secondaires significatifs (SCHWARTZ 2010). La dose idéale chez le chien et le chat doit encore être établie, mais une posologie de 10 mg/kg trois fois par jour semble être un bon point de départ pour un essai clinique en médecine vétérinaire.

Depuis le début du mois de juillet 2013, plusieurs chiens traités pour cancer au CHV St Martin ont reçu des gélules d’extrait sec de Garcinia cambogia dosées à 10 mg/kg trois fois par jour. Les bilans hématologiques et biochimique effectués tous les 15 jours environ n’ont pas montré d’anomalie hématologique ou biochimique notable. Les contrôles cliniques ont montré que ce traitement est bien supporté et qu’il est facile à administrer par voie orale sous forme de gélules reconditionnées à la demande en fonction du poids de l’animal.

Perspectives

Les études préliminaires réalisées au CHV St Martin montrent que l’extrait sec de Garcinia cambogia est facilement utilisable en toute sécurité à 10 mg/kg trois fois par jour.

Des essais cliniques sont  encore nécessaires pour évaluer la dose maximale tolérée de Garcinia cambogia chez le chien et le chat et pour évaluer l’intérêt clinique de l’hydroxycitrate dans le traitement de tumeurs en médecine vétérinaire, seul et en association avec la chimiothérapie.

Bibliographie

WARBURG O : On the Origin of Cancer Cells. Science, Vol. 123, No. 3191 (Feb. 24, 1956), pp. 309-314

HATZIVASSILIOU G, ZHAO F, BAUER DE, et col :  ATP citrate lyase inhibition can suppress tumor cell growth. Cancer Cell, October 2005, vol 8 :  pp 311-321

HANAI JI, DORO N, SETH P & SUKHATME VP : ATP citrate lyase knockdown impacts cancer stem cells in vitro. Cell Death Dis., June 2013,  27;4:e696. doi: 10.1038/cddis.2013.215.

ZU XY, ZHANG QH et col : ATP Citrate Lyase inhibitors as novel cancer  therapeutics agents. Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery, 2012, 7 (2) :  pp 1-14 

SCHWARTZ L, ABOLHASSANI M et col : A combination of alpha lipoic acid and calcium hydroxycitrate is efficient against mouse cancer models: preliminary results. Oncol Rep. May 2010, 23(5) : pp 1407-1416

BECKNER ME, FELLOWS-MAYLE W, ZHANG Z, AGOSTINO NR et col :  Identification of ATP Citrate Lyase as a Positive Regulator of Glycolytic Function in Glioblastomas. Int J Cancer. 2010 May 15; 126(10): 2282–2295. doi:10.1002/ijc.24918.

GUAIS A, BARONZIO G et col : Adding a combination of hydroxycitrate and lipoic acid (METABLOC™) to chemotherapy improves effectiveness against tumor development: experimental results and case report. Invest New Drugs. Feb 2012, 30(1) : pp 200-211

LOBB A : Hepatoxicity associated with weight-loss supplements : a case for better post-marketing surveillance. World J Gastroenterol 2009 April 14; 15(14): 1786-1787

STOHS SJ, PREUSS HG et col :  No evidence demonstrating hepatotoxicity associated with hydroxycitric acid. World J Gastroenterol 2009; 15(32): 4087-4089

CHUAH LO, YEAP SK et col  : In Vitro and In Vivo Toxicity of Garcinia or Hydroxycitric Acid: A Review. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, Volume 2012, Article ID 197920, 12 pages

VAN LOON LJ, VAN ROOIJEN JJ et col : Effects of acute (-)-hydroxycitrate supplementation on substrate metabolism at rest and during exercise in humans. Am J Clin Nutr. 2000 Dec;72(6):1445-50.

Auteur : Stéphane DOLIGER

Vétérinaire diplômé de l'Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse en 1989 Je suis actuellement consultant en Cancérologie et en Médecine interne au Centre Hospitalier Vétérinaire Saint Martin à Saint Martin Bellevue en Haute Savoie (à côté d'Annecy)

2 réflexions sur “Garcinia cambogia et hydroxycitrate : applications thérapeutiques en cancérologie

  1. merci pour ces éléments. Pensez vous que le citrate tout court ait, à des doses différentes des effets analogues?

    • Les travaux d’Hubert Lincet et de Philippe Icard sur le rôle du citrate dans le métabolisme des cellules cancéreuses sont en faveur d’un rôle primordial du citrate. J’ai plusieurs chiens qui reçoivent du citrate (Foncitril 4000) en plus d’autres modificateurs du métabolisme. Pour l’instant, je ne peux pas dire si c’est plus efficace et quelle posologie recommander ! Par contre, l’appétence n’est pas du tout la même : alors que l’hydroxycitrate (sous forme d’extrait sec de Garcinia cambogia) n’a pas de problème d’appétence, le citrate a un fort goût acidulé qui rend son administration plus difficile à forte dose !

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