CANCEROLOGIE VETERINAIRE

Dr Stéphane DOLIGER – vétérinaire

Les inhibiteurs des pompes à protons : un nouvel espoir en cancérologie ?

2 Commentaires

VATPaseLes cellules tumorales utilisent principalement la glycolyse anaérobie (cycle de Cori) et  produisent beaucoup d’ions H+, en particulier sous la forme d’acide lactique (effet Warburg).  Sans élimination efficace de ces protons, une cytolyse interviendrait rapidement. Les cellules tumorales éliminent donc ces protons intra-cellulaires grâce à une surexpression de pompes à protons membranaires de type V-ATPases (Vacuolar H+ ATPases).

L’acidification du micro-environnement tumoral pourrait entrainer une activation de protases extra-cellulaires responsables de la dissolution de la matrice extra-cellulaire et potentiellement augmenter la dissémination métastatique des cellules tumorales. L’inhibition des pompes à protons V-ATPases dans certains modèles murins prévient la formation de métastases.

L’ acidification du micro-environnement tumoral peut également interférer avec la pénétration intracellulaire des molécules de chimiothérapie et expliquer la chimiorésistance de certaines tumeurs. Des modèles murins de xénogreffes de tumeurs humaines chimio-résistantes ont montré que l’utilisation d’inhibiteurs des pompes à protons (IPP) pouvait diminuer la chimio-résistance de ces tumeurs.

Enfin, l’acidification du micro-environnement tumoral gène le fonctionnement normal des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL = Tumor Infiltrating Lymphocytes) et altère donc la réponse immunitaire anti-tumorale.

Les inhibiteurs des pompes à protons (IPP) dont le chef de fil est l’oméprazole, auraient donc un intérêt à haute dose dans le traitement des cancers chimio-résistants chez le chien et le chat. Dans une étude récente   (Spugnini EP, Baldi A & col), 27 chiens et 7 chats présentant diverses tumeurs devenues résistantes à la chimiothérapie ont reçu 5 mg/kg/j  de lansoprazole une fois par jour pendant les 3 jours précédant la chimiothérapie, puis 1 mg/kg/j pendant 5 jours après la chimiothérapie pour éviter  une hyperacidité rebond. 70%  des chiens (19/27) et 85% des chats (6/7) traités ont eu une réponse objective au traitement. Les lymphomes malins ont été les tumeurs qui répondaient le mieux à l’ajout de lansoprazole à la chimiothérapie. Les effets secondaires principaux du lansoprazole ont été principalement  gastro-intestinaux (flatulences, vomissements, diarrhée) et sans répercussion sur l’état général.

Les autres voies de recherche dans ce domaine concernent des inhibiteurs spécifiques des V-ATPases beaucoup plus puissants que les IPP, comme l’Archazolid B. Malheureusement, si les études in vitro semblent très prometteuses, aucune donnée n’est actuellement disponible sur l’activité in vivo et la toxicité éventuelle de cette nouvelle famille d’anticancéreux potentiels.

BIBLIOGRAPHIE

Bellone M, Calcinotto A, Filipazzi P, De Milito A, Fais S and Rivoltini L (2013) The acidity of the tumor microenvironment is a mechanism of immune escape that can be overcome by proton pum inhibitors. Oncoimmunology, Volume 2, Issue 1 (January 2013)
eLocation ID: e22058

Spugnini EP, Baldi A & col (2011) Lansoprazole as a rescue agent in chemoresistant tumors : a phase I/II study in companion animals with spontaneously occuring tumors. Journal of Translational Medicine, 2011, 9 : 1-12

Wiedmann RM (2011) Anticancer effects of the V-ATPase inhibitor Archazolid B. Dissertation, LMU München: Faculty of Chemistry and Pharmacy

Spugnini EP, Citro G & Fais S (2010) Proton pump inhibitors as anti-vacuolar-ATPases drugs : a novel anticancer strategy. Journal of Experimental and Clinical Cancer Research, 2010, 29:44

Huber V and col (2010)  Proton dynamics in cancer. Journal of Translational Medicine, 2010, 8:57

Auteur : Stéphane DOLIGER

Vétérinaire diplômé de l'Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse en 1989 Je suis actuellement consultant en Cancérologie et en Médecine interne au Centre Hospitalier Vétérinaire Saint Martin à Saint Martin Bellevue en Haute Savoie (à côté d'Annecy)

2 réflexions sur “Les inhibiteurs des pompes à protons : un nouvel espoir en cancérologie ?

  1. Bonjour, merci de cet article très intéressant. Je peux ajouter à cet article les apports de la thérapie de symbiose cellulaire, ou cellsymbiosistherapy, (que je résume en un long article sur mon site laboaquabiovet.com). LEs mitochondries sont les premières victimes du stress oxydatif, du vieillissement et de la surcharge toxique des cellules, lorsqu’elles fonctionnent mal ou qu’elles meurent les unes après les autres en perdant leur capacité reproductive – je rappelle qu’il existe un ADN mitochondrial – en effet, la glycolyse anaérobie domine dans la cellule, qui suit dès lors son évolution dégénérative. C’est alors que l’acide lactique produit en quantité est excrété hors de la cellule et en forme une « gangue » qui isole la cellule en cours de cancérisation. Cet isolement est une catastrophe: l’immunité ne la contrôle plus, elle vit sans oxygène, uniquement grâce aux apports sucrés, les seuls utiles pour la glycolyse, elle ne communique plus avec ses voisines, fabrique des messages de division anarchique, et échappe à l’apoptose qui est initiée par les seules mitochondries. Et c’est parti pour le cancer…d’où l’importance de la neutralisation de l’acidification extra-cellulaire: deux solutions, les IPP en effet, qui bloque les protons dans le cytoplasme, ou bien le dichloroacétate …., peu toxique, très très bon marché, sur lequel il y eu quelques travaux expérimentaux (voir ceux de l’université de l’Alberta, Canada) et bien sûr les ions positifs: K+, Mg++, Ca ++ qui eux aussi neutralisent l’acidité interstitielle. Reste aussi une solution de choix: priver la cellule dégénérée de glucose, la faire mourir de faim, ce qui ne pose en soi aucun problème métabolique si les voies de néoglucogénèse fonctionnent et sont abondées.

    Dr N. Baudin-J..

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